TNN - jaargang 119, nummer 6, december 2018
dr. M. Engelen
Het gebeurt nog regelmatig dat bij patiënten geen specifieke diagnose kan worden gesteld. De auteurs vormden een multidisciplinair team (clinici in nauwe samenwerking met gespecialiseerde laboratoria) en onderzochten wat de opbrengst van deelname in een aanvullend diagnostische traject is. Patiënten konden door een arts worden aangemeld bij het zogenoemde ‘Undiagnosed Disease Network’ (UDN) voor evaluatie. Op basis van de verstrekte informatie werd besloten of een patiënt ook daadwerkelijk zou worden opgeroepen voor evaluatie.
Over een periode van 20 maanden werden 1.519 patiënten aangemeld, maar slechts 601 patiënten (40%) werden ook daadwerkelijk uitgenodigd. Een groot deel van deze patiënten (40%) had een neurologische klacht. Uiteindelijk werd tot nu toe bij 382 patiënten het complete onderzoek afgerond. Bij 132 werd een diagnose gesteld (opbrengst van 35%), bij 15 patiënten (11%) op basis van alleen klinisch onderzoek, bij 98 (74%) op basis van ‘whole exome sequencing’ of ‘whole genome sequencing’.
De auteurs concludeerden dat het oprichten van een netwerk van medisch specialisten in nauwe samenwerking met laboratoriumspecialisten een hoge diagnostische opbrengst heeft bij patiënten zonder diagnose, met name bij mensen met neurologische klachten.
(TIJDSCHR NEUROL NEURCHIR 2018;119(6):233)
TNN - jaargang 119, nummer 5, oktober 2018
prof. dr. R. Lemmens
Het effect van aspirine in de preventie op lange termijn van cardiovasculaire gebeurtenissen is slechts beperkt. Mogelijk is dit het gevolg van het voorschrijven van eenzelfde dosis aan alle patiënten, wat tot onder- of overdosering kan leiden bij patiënten, afhankelijk van bijvoorbeeld het lichaamsgewicht. In deze studie van Rothwell et al. werd de modificerende rol van lichaamsgewicht bestudeerd op het therapeutische effect van lage (≤ 100 mg) en hoge doses (300–325 mg of ≥ 500 mg) aspirine in gerandomiseerde trials van aspirine in de primaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze bevindingen werden vervolgens gevalideerd in klinische studies die de rol van aspirine evalueerden in de secundaire preventie na een beroerte. Eveneens werd het effect van aspirine op de preventie van kanker nagegaan.
In deze analyse includeerden de onderzoekers data van 117.279 individuen uit 10 klinische studies. Het effect van de dosis van 75–100 mg aspirine om cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen, nam duidelijk af met toenemend gewicht, met enkel een voordeel van deze behandeling bij mensen met een gewicht van 50–69 kg, maar niet voor personen die 70 kg of meer wogen. Bovendien was het percentage patiënten dat secundair aan deze cardiovasculaire gebeurtenis te overlijden kwam groter in de groep die meer dan 70 kg woog. Voor hogere doses aspirine (≥ 325 mg) werd de tegenovergestelde interactie met het lichaamsgewicht aangetoond, waarbij er enkel bij patiënten met een hoger gewicht een effect was op het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen. De bevindingen waren vergelijkbaar bij mannen en vrouwen, bij mensen met of zonder diabetes en werden gevalideerd in secundaire preventiestudies. De door aspirine gemedieerde reductie van het risico op het ontwikkelen van colorectale kanker was eveneens gewichtsafhankelijk.
De auteurs concludeerden op basis van deze resultaten dat lage doses aspirine (75–100 mg) alleen effectief waren in het voorkomen van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een gewicht onder de 70 kg. Dit betekent dat er geen voordeel was van deze behandeling bij 80% van de mannen en bijna 50% van alle vrouwen. Daarentegen waren hogere doses aspirine alleen effectief bij patiënten die 70 kg of meer wogen.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):193-4)
TNN - jaargang 119, nummer 5, oktober 2018
dr. mr. D.R. Buis , dr. D.P. Noske
Na genetische modificatie kunnen virussen door een veranderd tropisme tumorcellen selectief infecteren met daardoor een selectieve cytotoxische werking, waarna lysis van tumorcellen optreedt. Naast een direct cytotoxisch effect zorgen deze oncolytische virussen ook voor een betere antigeenpresentatie en activering van een immuunrespons. Probleem bij het gebruik van virussen voor deze benadering is dat het virus zelf ook onderhevig is aan de afweer van de patiënt, en dat adequate infectie van tumorcellen door het virus in de praktijk lastig blijkt.
Voor de behandeling van glioblastoom multiforme (GBM) onderzochten Desjardins et al. van Duke University een gemodificeerd poliovirus (PVSRIPO) vanwege tropisme voor CD155 dat hoog tot expressie komt in glioblastoomcellen.1 Door de ‘internal ribosomal entry site’ (IRES) te modificeren, grijpt het virus niet meer aan op neuronen.2 PVSRIPO werd overigens eerder gebruikt in de experimentele behandeling van borst- en prostaatkanker.3
In een fase 1-trial, opgedeeld in een dosisescalatie- en een dosisexpansiedeel, werd van mei 2012 tot mei 2017 de uitkomst na intratumorale infusie van PVSRIPO bij 61 patiënten met een recidief GBM onderzocht.1 De primaire uitkomstmaat van de studie was het vaststellen van het toxiciteitsprofiel en het bepalen van de juiste dosis voor een fase 2-studie, en tevens een indruk krijgen van de radiologische respons en overleving. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met een recidief, pathologisch bevestigd, supratentorieel GBM met een maximale doorsnede van 1–5,5 cm. De controlegroep bestond uit voorheen behandelde patiënten met een recidief GBM die voor PVSRIPO in aanmerking hadden kunnen komen. Om immuniteit tegen poliovirus te garanderen, en om verspreiding van het virus buiten de tumor zo veel mogelijk te voorkomen, kregen patiënten in de studiegroep poliovaccinatie voor infusie van PVSRIPO. Patiënten in de studiegroep ondergingen een stereotactisch biopt, zonder aanvullende resectie, waarna een katheter in de tumor werd aangebracht. Hierdoor werd gedurende 6,5 uur PVSRIPO in een oplossing van 3,25 ml toegediend. Door toediening direct in de tumor via ‘convection-enhanced delivery’ (CED) kan de bloed-hersenbarrière worden omzeild, en wordt lokaal een hoge dosis bereikt, met minimale systemische toxiciteit.
In het dosisescalatiedeel werden ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) gezien bij 5 van 9 patiënten (56%), en in de dosisexpansiefase bij 10 van 52 patiënten (19%). Twee patiënten overleden gedurende de studie: één na een insult en één na een intracraniële bloeding bij gebruik van anticoagulantia. De meeste bijwerkingen werden toegekend aan peritumorale inflammatie gerelateerd aan de locatie van de geïnfundeerde tumor. Bijwerkingen werden behandeld met glucocorticoïden en bevacizumab. Uiteindelijk werd een dosisniveau -1, 5,0×107 ‘tissue culture infectious dose’ (TCID50) als geschikt voor een fase 2-studie bevonden, mede omdat het corticosteroïdgebruik bij deze dosis lager was.
Opvallend is dat er na 24 maanden follow-up stabilisatie van mortaliteit optrad in de PVSRIPO-groep; deze was 21% na 24 maanden, en dit bleef zo tot 36 maanden follow-up. In de controlegroep was de overleving 14% na 24 maanden en 4% na 36 maanden. Voor het verschil in overleving werd geen voorspeller gevonden. Drie patiënten waren langer dan 57 maanden na PVSRIPO-infusie nog in leven.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):191-2)
TNN - jaargang 119, nummer 4, augustus 2018
M.J. Koudstaal-Overdijk , C.P. Benit
Allereerst wordt het meetellen van symptomatische laesies in het totale aantal demyeliniserende laesies besproken.a Met deze herziening kan nu een diagnose van primair progressieve multiple sclerose worden gesteld met een enkele symptomatische, infratentoriale, periventriculaire, corticale of juxtacorticale laesie, waarbij er sprake moet zijn van ten minste 1 jaar ziekteprogressie en oligoklonale banden in de liquor. Dit geeft echter problemen bij progressieve solitaire sclerose. Bij dit zeldzame ziektebeeld ontwikkelen patiënten progressieve motorische stoornissen die zijn toe te schrijven aan een enkele demyeliniserende laesie in het centrale zenuwstelsel die gelegen is in de tractus corticospinalis van myelum, hersenstam of subcorticale witte stof. Indien de nieuwe criteria worden toegepast op de grootste studie van patiënten met progressieve solitaire sclerose (n = 30)2, zouden nu acht (27%) van deze patiënten voldoen aan de criteria voor primaire progressieve multiple sclerose (progressie gedurende 1 jaar na een enkele hersenlaesie typisch voor multiple sclerose en oligoklonale banden). Hierdoor zouden zij in aanmerking kunnen komen voor medicijnen die zijn goedgekeurd voor primaire progressieve multiple sclerose. Rommer en Zettlb beschrijven dat de diagnose MS met de nieuwe criteria inderdaad sneller gesteld kan worden, maar zijn bang dat er vaker fout-positieve diagnoses gesteld zullen worden. Histopathologisch onderzoek heeft aangetoond dat MS een inflammatoire ziekte is. Om de klinische diagnose te stellen is nu echter geen bewijs van inflammatie vereist. Intrathecale synthese van IgG of de aanwezigheid van oligoklonale banden zijn de belangrijkste indicatoren voor inflammatie. Ook met de nieuwe criteria is het mogelijk om de diagnose MS te stellen zonder dat er liquoronderzoek gedaan wordt en er dus bewijs voor inflammatie geleverd is. Ze halen hierbij de studie van Solomon et al. aan, die toont dat er frequent verkeerde diagnoses gesteld worden en dat de meest voorkomende misdiagnose voor MS migraine is.3 Hoewel de liquor werd geanalyseerd bij 74 van de 110 patiënten met een verkeerde diagnose, vertoonden maar weinig patiënten bevindingen in de liquor die wezen op ontstekingsprocessen. De afwezigheid van intrathecale IgG-synthese of oligoklonale banden zijn rode vlaggen in het diagnostische proces die vragen om een nieuwe evaluatie.
Liquor heeft wel meer belang gekregen in de herziene criteria, maar volgens Rommer et al. niet voldoende.b Zij pleiten ervoor dat liquoronderzoek deel zou moeten uitmaken van de diagnostisch criteria om zo inflammatie aan te tonen en alternatieve diagnoses uit te sluiten. Dit kan leiden tot een toegenomen diagnostische nauwkeurigheid en patiëntveiligheid in tijden van nieuwe en potentieel gevaarlijke behandelingsopties.b
In de nieuwe McDonald-criteria staat beschreven dat, indien er sprake is van dissociatie in plaats bij patiënten die verdacht worden van MS, er aan de voorwaarden voor dissociatie in tijd voldaan wordt indien er liquorspecifieke oligoklonale banden worden aangetoond. Etemadifar et al. benadrukten echter dat de aanwezigheid van oligoklonale banden niet specifiek is voor MS en ook voorkomt bij andere neurologische en inflammatoire ziekten zoals de ziekte van Lyme, hiv-encefalitis, paraneoplastische syndromen en lymfoom.c In liquor- en serummonsters van 1.114 patiënten werden oligoklonale banden het frequentst gevonden bij patiënten met MS (100% van 58 patiënten), maar ook bij 19 (18%) van 107 patiënten met paresthesie, 20 (11%) van 186 patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen, 6 (13%) van 45 patiënten met polyneuropathie en 5 (8%) van 59 patiënten met duizeligheid.4 In een onderzoek met liquor- en serummonsters van 75 patiënten waren oligoklonale banden aanwezig in de liquor van 22 (51%) van 43 patiënten met sarcoïdose, 5 (25%) van 20 patiënten met systemische lupus erythematosus en 1 (8%) van 12 patiënten met de ziekte van Behcet.5 Een ander onderzoek onthulde de aanwezigheid van oligoklonale banden bij 18 (33%) van 55 patiënten met antilichaamgeassocieerde limbische encefalitis en 7 (50%) van 14 patiënten met anti-NMDA-receptorencefalitis. De specificiteit voor oligoklonale banden in antilichaamgeassocieerde limbische encefalitis en anti-NMDA-receptorencefalitis werd berekend op 96% en oligoklonale banden kwamen 9 keer eerder voor bij deze patiënten dan in de controlegroep.6
Zij concluderen dat er uiterste voorzichtigheid moet worden betracht wanneer de oligoklonale banden worden gebruikt als bewijs voor een diagnose van MS, aangezien deze dus niet specifiek zijn voor het ziektebeeld, maar bij tal van neurologische aandoeningen kunnen voorkomen.
Tot slot wordt benadrukt door Petzold dat de praktische implicaties van de aanbeveling betreffende de liquor afhankelijk is van de analytische nauwkeurigheid van de test voor oligoklonale banden en de klinische interpretatie van de test.d Feitelijk vertegenwoordigt alleen de aanwezigheid van twee of meer banden in de liquor en de afwezigheid van banden in het serum, een positief testresultaat. De patronen van banden die in het laboratorium worden gezien, kunnen echter een uitdaging zijn om te interpreteren.7 In het Verenigd Koninkrijk vindt nationale kwaliteitsbeoordeling plaats van het opsporen van oligoklonale banden in referentiemonsters van mensen met MS en andere inflammatoire en niet-inflammatoire neurologische stoornissen. Hierbij is de sensitiviteit 92,8% (95% BI 88,6–95,5; 8.205 tests) en specificiteit 94,1% (90,9–96,2).d
Radiologische disseminatie in plaats levert de belangrijkste bijdrage aan de diagnostische specificiteit bij MS, maar oligoklonale banden kunnen bij ten minste 30 ziekten worden gevonden. Daarom daalt de klinisch-diagnostische specificiteit van oligoklonale banden voor MS van 94% (11.136 patiënten) in vergelijking met gezonde personen en patiënten met niet-inflammatoire neurologische aandoeningen tot 61% (2.331 patiënten) in vergelijking met patiënten met ontstekingsziekten.7
Concluderend versterken de nieuwe criteria de verantwoordelijkheid van neurologen om ‘state-of-the-art’ liquor-analyses aan te vragen en hun laboratoria aan te moedigen om deel te nemen aan hoge analytische normen.7
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2018;119(4):146-8)
TNN - jaargang 119, nummer 4, augustus 2018
dr. V.I.H Kwa
Bij 14 tot 27% van patiënten met een herseninfarct is het tijdstip van ontstaan onbekend, vaak omdat de verschijnselen pas worden opgemerkt bij het ontwaken en soms door een andere reden, zoals ernstige afasie. Deze patiënten werden tot nu toe niet intraveneus getrombolyseerd. Van patiënten met een recent herseninfarct met een vastgesteld begintijdstip is bekend dat de afwezigheid van afwijkingen op de ‘fluid-attenuated inversion recovery’ (FLAIR)-gewogen MRI-beelden bij een aanwezige diffusierestrictie op de diffusiegewogen beelden duidt op een begintijdstip van het herseninfarct van minder dan 4,5 uur voor de MRI.
Op grond van deze bevinding werd de multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Europese WAKE-UP-trial uitgevoerd bij patiënten die een beroerte kregen waarbij het tijdstip van ontstaan niet bekend was, maar waarbij geen afwijkingen op FLAIR-MRI te zien waren bij een aanwezige diffusierestrictie op de diffusiegewogen MRI-beelden. Patiënten die in aanmerking kwamen voor intra-arteriële trombectomie of die een zeer ernstige uitval hadden (NIHSS > 25) werden geëxcludeerd.
De trial werd na 503 (van de geplande 800) patiënten gestopt vanwege beëindiging van subsidie. Op dat moment deden 61 centra mee en waren 1.362 patiënten gescreend. 89% van de patiënten werden wakker met verschijnselen van een beroerte. De primaire uitkomstmaat van een ‘modified Rankin scale’ (mRS) van 0 en 1 na 90 dagen werd bij 131 van de 246 alteplasepatiënten (53,3%) en bij 102 van de 244 placebopatiënten (41,8%) bereikt met een gewogen ‘odds ratio’ (OR) van 1,61 (95% BI 1,09–2,36; p=0,02). Er waren 10 overleden patiënten (4,1%) in de alteplasegroep (4 door symptomatische intracraniële bloeding en 1 door recidief herseninfarct) en 3 (1,2%) in de placebogroep (OR 3,38; 95% BI 0,92–12,52; p=0,07). Intracraniële bloedingen traden bij 2,0% van de patiënten in de alteplasegroep en bij 0,4% van de patiënten in de placebogroep op (OR 4,95; 95% BI 0,57–42,87; p=0,15).
De auteurs concluderen dat intraveneuze trombolyse op geleide van een mismatch tussen diffusiegewogen en FLAIR MRI-beelden resulteert in een betere functionele uitkomst bij patiënten met een gering of matig-ernstig herseninfarct. Er waren meer overleden patiënten en intracraniële bloedingen, maar het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant. Deze subgroepanalyses hebben echter onvoldoende ‘power’ door de vroegtijdige beëindiging van de trial.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2018;119(4):149-50)
TNN - jaargang 119, nummer 3, juni 2018
I. Smets
Na de publicatie van een invloedrijke studie in 1992 werd het de gewoonte om hooggedoseerde intraveneuze corticosteroiden (CS) voor te schrijven indien patiënten zich presenteren met een neuritis optica.1 De meerwaarde van intraveneuze versus orale toediening wat betreft het bespoedigen van visusherstel is echter nog steeds niet duidelijk. Een beperkt aantal studies vergeleek reeds beide toedieningsvormen, maar methodologische gebreken en verschillen in bio-equivalentie tussen de oraal en intraveneus toegediende preparaten bemoeilijkten definitieve conclusies.2
Morrow et al. ontworpen een gerandomiseerde studie waarin patiënten met een unilaterale neuritis optica werden geincludeerd. Hun symptomen waren naar de mening van de behandelend arts voldoende invaliderend om therapie te verantwoorden. Ze onderzochten of een infusie met 1.000 mg intraveneuze CS dezelfde efficiëntie had als 1.250 mg orale CS wat betreft het herstel van de P100-latentie van de visueel geëvoceerde potentialen 1 en 6 maanden na randomisatie. In tweede instantie werden ook de gezichtsscherpte en het kleurenzicht beoordeeld via gestandaardiseerde schalen.
Na het laatste studiebezoek werd bij de 23 patiënten in de intraveneus behandelde groep en de 22 in de oraal behandelde groep geen significant verschil gevonden op geen van de evaluatiemomenten wat betreft verbetering van de P100-latentie, gezichtsscherpte en kleurenzicht. Het aantal gerapporteerde neveneffecten hield gelijke tred in beide groepen.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2018;119(3):114-5)
TNN - jaargang 119, nummer 2, april 2018
dr. M. Seelen
De 2010 McDonald-criteria voor de diagnose multiple sclerose (MS) worden algemeen gebruikt in de klinische praktijk. Ontwikkelingen in de afgelopen 7 jaar hebben er echter toe geleid dat deze niet meer up-to-date zijn. Daarnaast zijn de mogelijkheden voor de behandeling van MS in de laatste decennia sterk verbeterd, waarmee de behoefte aan een snelle en accurate diagnose verder toegenomen is. Het International Panel on Diagnosis of Multiple Sclerosis heeft derhalve een voorstel tot revisie gedaan in de vorm van de nieuwe 2017 McDonald-criteria, die gepubliceerd zijn in The Lancet Neurology.
Er worden 3 belangrijke aanpassingen in de gereviseerde criteria beschreven. De eerste betreft een crucialere plaats voor de aanwezigheid van oligoklonale banden in de liquor. Diverse studies hebben aangetoond dat bij patiënten met een klinisch geïsoleerd syndroom aanwezigheid van oligoklonale banden in de liquor een onafhankelijke voorspeller is voor de kans op een tweede aanval. Voorgesteld wordt dan ook dat in de situatie van een typisch klinisch geïsoleerd syndroom en klinisch of op MRI bewijs voor disseminatie in plaats, echter geen bewijs voor disseminatie in tijd, de aanwezigheid van oligoklonale banden in de liquor voldoende is om de diagnose MS te stellen. Ten tweede wordt beargumenteerd om symptomatische laesies op MRI wel mee te tellen voor disseminatie in tijd en plaats. Diverse studies hebben aangetoond dat het de sensitiviteit minimaal verhoogt zonder dat de specificiteit van de diagnostische criteria evident vermindert. Daarnaast vereenvoudigt deze aanpassing de criteria, wat het juiste gebruik ten goede komt. Als derde hebben histopathologische studies laten zien dat ook corticale laesies kenmerkend zijn voor MS. Met de huidige MRI-technieken zijn ze daarnaast beter te identificeren; hierdoor kunnen corticale laesies mede gebruikt worden om disseminatie in plaats aan te tonen.
Tevens wordt benoemd dat er op dit moment nog geen plek is voor het meenemen van betrokkenheid van de nervus opticus (middels MRI of VEP) in afwezigheid van klinische aanwijzingen van betrokkenheid van deze zenuw. Tot slot wordt gewaarschuwd (zonder aanpassing van de criteria) voor de betekenis van een enkele periventriculaire laesie bij de oudere patiënt, de patiënt met migraine of met vasculaire risicofactoren, aangezien dergelijke laesies bij deze patiëntencategorieën als aspecifiek beschouwd moet worden.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2018;119(2):72-3)
Naar boven
