Nieuwe vorm van ALS bij kinderen opent mogelijk de weg naar behandeling

juni 2021 Medisch onderzoek Willem van Altena

Onderzoekers in de Verenigde Staten hebben een mogelijk nieuwe genetische vorm van spierziekte ALS (amyotrofische laterale sclerose) ontdekt bij 11 kinderen. Doorgaans wordt de ziekte vooral bij volwassenen van middelbare leeftijd vastgesteld, maar de nieuw ontdekte variant kan ook bij kinderen toeslaan. Wel lijkt de ziekteprogressie minder snel te verlopen als bij de gebruikelijke gevallen van ALS. De wetenschappers ontdekten ook waar de ziekte waarschijnlijk door ontstaat en kwamen zelfs met een mogelijke behandeling. Wetenschappelijk tijdschrift Nature Medicine besteedde onlangs aandacht aan dit onderzoek.

Het gaat om een mutatie in het SPTLC1-gen, dat een rol speelt bij de vethuishouding van het lichaam. De onderzoekers denken dat een behandeling, die gebaseerd is op het onderdrukken van dit gen mogelijk effectief kan zijn tegen dit nieuwe type ALS.

Hoofdonderzoeker dr. Carsten Bönnemann, die is verbonden aan het National Institute of Health (NIH) in de V.S. stelt dat de ontdekking van een nieuw type ALS dat vooral kinderen treft erop wijst dat er mogelijk een relatie bestaat tussen ALS en de manier waarop het menselijk lichaam vetten aanmaakt. “Wij hopen dat artsen deze nieuwe vorm van ALS zullen onderkennen, en dat er behandelingen ontwikkeld worden die de levens van deze kinderen en jongvolwassenen zullen verbeteren. Daarnaast hopen we dat ons onderzoek de weg baant voor meer kennis over ALS en mogelijke behandelingen.”

Sphingolipiden

Het team van Bönnemann staat bekend om het gebruik van geavanceerde genetica om mysterieuze neurologische ziektes bij kinderen te ontrafelen. Zo ontdekten de onderzoekers dat bij 11 kinderen met ALS een genetische mutatie op het SPLTC1-gen. Dat gen speelt een rol bij de aanmaak van een specifiek type vetten, genaamd sphingolipiden, die zich vooral in de hersenen en het centrale zenuwstelsel bevinden. In nauwe samenwerking met wetenschappers uit Zurich (Zwitserland) werd vervolgens gezocht naar het mechanisme achter de manier waarop de genmutatie ALS in de hand werkt, en naar manieren om dat tegen te gaan.

Mysterieuze ziekte

Het onderzoek kwam in 2015 op gang door Claudia Digregorio, een toen 15-jarige Italiaanse met een mysterieuze ziekte, waardoor zij in een rolstoel zat en alleen kon ademen dankzij een chirurgisch geïmplanteerde tracheostomie. Met 10 andere kinderen werd zij uitgenodigd door dr. Bönnemann’s team om onderzocht te worden aan het NIH Clinical Center. Neurologisch onderzoek leidde tot een verrassende diagnose: ALS.

Doorgaans zijn patiënten rond de 50 of ouder als ALS vastgesteld wordt, en de ziekteprogressie is snel: na 5 jaar is vrijwel niemand meer in leven. Maar bij de 11 kinderen die Bönnemann onderzocht trad de ziekte al rond het vierde levensjaar in, en was de overleving veel langer. Toen de studie afgesloten werd hadden de patiënten 5 tot 20 jaar langer geleefd met de ziekte.

De novo mutaties

DNA-analyse bracht aan het licht dat alle patiënten dezelfde mutatie in het SPLCT1-gen vertoonden. Bij 4 van hen was dat het gevolg van genetische overerving. Bij de andere kinderen ging het om spontane de novo mutaties. Mutaties in hetzelfde gen worden ook in verband gebracht met een andere neurologische aandoening; hereditaire sensorische en autonome neuropathie type 1 (HSAN1). Het SPLTC1-eiwit is een soort enzym dat een rol speelt in de productie van sphingolipiden. Bij HSAN1 worden er echter beschadigde sphingolipiden aangemaakt.  

De onderzoekers waren echter verrast toen er in het bloed van de 11 ALS-patiënten geen beschadigde sphingolipiden aangetroffen werden. Verder onderzoek liet echter wel zien dat het gehalte aan sphingolipiden abnormaal hoog was. Experimenten in vitro lieten hetzelfde beeld zien: zenuwcellen die het gemuteerde SPLTC1-gen hadden produceerden meer sphingolipiden dan gezonde zenuwcellen.

Herstellen van de rem

“In feite ontbrak bij deze ALS-patiënten de rem op de productie van sphingolipiden. Normaliter, wanneer het gehalte sphingolipiden hoog is, grijpt een ander eiwit –ORMDL- in om de productie te vertragen. Maar door de genmutatie komt die informatie niet aan en blijven de neuronen sphingolipiden produceren”, stelt medeonderzoeker Dr. Teresa Dunn. “Het herstellen van die rem zou een goede behandelstrategie kunnen zijn.”

Klein interfererend RNA

De onderzoekers ontwikkelden vervolgens een behandeling met klein interfererend RNA (siRNA), waarbij het RNA als het ware het gemuteerde SPLTC1-gen de mond snoert. Laboratoriumproeven lieten zien dat door deze aanpak het sphingolipide-gehalte zich normaliseert. De onderzoekers hopen dat er meer onderzoek komt naar de rol van sphingolipiden bij andere vormen van ALS. “Uiteindelijk is het ons doel om deze inzichten om te zetten in effectieve behandelingen voor patiënten waar momenteel nog geen therapeutische opties voor bestaan”, besluit Bönnemann.

Referentie

Mohassel, P., Donkervoort, S., Lone, M.A. et al. Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01346-1

X