Tijdens de Annual Meeting van de American Academy of Neurology (AAN) 2021 werden data gepresenteerd van de effecten van ATH434 (eerder PBT434 genoemd) in muismodellen van multipele systeem atrofie (MSA).1 PBT434 ontving in 2019 al de ‘orphan designation’ status van de EMA, gezien het feit dat er geen geautoriseerde behandelingen zijn voor MSA, alleen symptoomverlichtende therapieën.2 Wegens de ernst van de ziekte evenals de extreem lage prevalentie (in de EU circa 0,34: 10.000 mensen) is deze status toegekend op basis van de resultaten van experimentele diermodellen.
ATH434 is de eerste van een nieuwe generatie van kleine moleculen die zijn ontworpen om de aggregatie van pathologische eiwitten te inhiberen die belangrijk zijn bij neurodegeneratie. ATH434 richt zich hierbij op α-synucleïne en het Tau-eiwit door labiel ijzer te redistributeren in het brein, met als uiteindelijk doel op de ziekte van Parkinson te behandelen, alsmede atypische parkinsonismen als MSA en progressieve supranucleaire parese.
De werkzaamheid van ATH434 werd door de onderzoeksgroep verder onderzocht.1 Hierbij werd gekeken naar de invloed van ATH434 op veranderingen in het aantal neuronen en oligomerische α‑synucleïne, en op prestatie op een de aangepaste evenwichtsbalktest, een motortaak die het functioneren van de substrantia nigra meet. Dit werd onderzocht in muizen van 6 maanden oud, die 6 maanden lang ATH434 ontvingen in hun dieet, of een controledieet innamen.
Uit analyse bleek dat MSA-muizen die het dieet ontvingen met hierin ATH434, beter presteerden op de evenwichtsbalk dan muizen die het controledieet werden gevoerd (p<0,05). Daarnaast bleek dat zowel het totale aantal neuronen als het aantal dopaminerge neuronen in de substantia nigra dat gepreserveerd was gebleven in deze periode, hoger was bij het ontvangen van ATH434 (p<0,001). Dit gold ook voor het aantal DARPP-32-positieve neuronen in het striatum (p<0,001). Hierbij werd ook een correlatie gezien tussen de preservatie van striatale neuronen met de vermindering van oligomerisatie van α‑synucleïne (p<0,0001).
Uit deze studie bleek dat ATH434 een gunstig effect had op oligodendrogliale α‑synucleïnopathie, wat zich uitte in betere motorprestaties en minder neurodegeneratie in het MSA-muismodel. Eerder werd met ATH434 ook een fase I-studie uitgevoerd waarin de farmacokinetiek werd onderzocht bij 8 vrijwilligers.4 Daaruit bleek dat een dosis orale ATH434 goed getolereerd werd tot 300 mg, met alleen milde bijwerkingen. Deze gecombineerde resultaten wijzen er op dat de verdere ontwikkeling van ATH434 gunstig zou zijn voor de uitkomsten van MSA-patiënten en mogelijk andere parkinsonismen.
Referenties
Naar boven
