Duchenne spierdystrofie wordt veroorzaakt door een genetische afwijking, welke tot de afwezigheid van het dystrofine-eiwit leidt. Hierdoor ontstaat progressieve spierdegeneratie, waarna de, met name mannelijke, patiënten vaak rond hun twintigste levensjaar overlijden aan hart- of longfalen. Hoewel symptoombestrijding mogelijk is, kan Duchenne spierdystrofie tot op heden niet worden genezen. De FDA heeft recentelijk een gentherapie goedgekeurd voor de behandeling van jongens met Duchenne spierdystrofie, waardoor genezing mogelijk een stap dichterbij is gekomen.
Het gentherapieproduct delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001) induceert de productie van dystrofine door de spiercellen. Aan de behandeling met delandistrogene moxeparvovec zal wel een flink prijskaartje hangen; de eenmalige behandeling zal 3,2 miljoen dollar per patiënt gaan kosten in de VS.
Hoewel delandistrogene moxeparvovec middels het versnelde goedkeuringsproces van de FDA werd beoordeeld, werd de goedkeuring van het middel in mei 2023 uitgesteld vanwege tegenvallende werkzaamheidsresultaten. Het geneesmiddel leek de spierfunctie namelijk slechts in beperkte mate en alleen bij sommige patiënten te verbeteren. Deze beperkte werkzaamheid van de therapie kan worden verklaard door eigenschappen van het gebruikte genproduct. Dystrofine wordt gecodeerd door het langste gen van het menselijk genoom, waardoor het volledige gen te groot is om te kunnen verpakken in een adeno-geassocieerde virus (AAV)-vector. Om tóch een gentherapie te kunnen ontwikkelen, moest het gen ingekort worden. Hierbij werd gekozen voor een verkort genproduct dat codeert voor de belangrijkste delen van het dystrofine-eiwit (microdystrofine). Deze aanpak lijkt de werkzaamheid van de behandeling echter te beperken.
Daarnaast is gebleken dat het bereiken van voldoende expressie van het geïntroduceerde gen een uitdaging vormt. Ongeveer 30-40% van de totale lichaamsmassa bestaat uit spierweefsel, wat betekent dat extreem hoge doses van de AAV-vector nodig zijn om de spierdystrofie te kunnen behandelen. Een behandeling met een hoge dosis AAV-vector verhoogt echter het risico op bijwerkingen, zoals orgaanschade. Daarnaast delen spiercellen zich regelmatig, zeker bij kinderen in de groei. De vraag is hoe lang de behandeling effectief blijft, aangezien verwacht wordt dat de therapie snel verdund raakt in het lichaam van de patiënt.
Normaal gesproken vraagt de FDA voorafgaand aan goedkeuring van een middel om gegevens uit twee placebogecontroleerde fase III-studies, waarin de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van het geneesmiddel zijn onderzocht. Farmaceut Sarepta probeerde goedkeuring voor delandistrogene moxeparvovec te verkrijgen middels het versnelde goedkeuringsproces van de FDA, wat inhoudt dat de werkzaamheid van het middel aangetoond mag worden met behulp van surrogaatuitkomstmaten. In het geval van delandistrogene moxeparvovec werd de microdystrofineconcentratie als surrogaatmeting gebruikt voor symptoomverbetering. Hoewel de eerste grote fase III-studie naar delandistrogene moxeparvovec momenteel nog loopt, heeft de FDA reeds de gegevens van 52 jongens van 4-7 jaar oud beoordeeld. Daar bleek de gentherapie de productie van microdystrofine door spiercellen inderdaad te induceren, echter was de spierfunctie van de patiënten een jaar na de behandeling nog niet verbeterd.
Uit een analyse van Sarepta betreffende patiënten jonger dan zes jaar, bleek dat delandistrogene moxeparvovec de spierfunctie van deze patiënten wel statistisch significant verbeterde ten opzichte van placebo. Op basis van deze analyse is het geneesmiddel uiteindelijk goedgekeurd door de FDA voor gebruik bij jongens van vier en vijf jaar oud. Uit de lopende klinische studie zal moeten blijken of het middel ook bij oudere patiënten effectief is. Het Europese Medicijnagentschap heeft nog geen goedkeuring verleend aan delandistrogene moxeparvovec voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie.
Met de ontwikkeling van delandistrogene moxeparvovec is genezing van Duchenne spierdystrofie mogelijk een stap dichterbij gekomen. Hoewel de FDA delandistrogene moxeparvovec heeft goedgekeurd voor de behandeling van vier- en vijfjarige patiënten, heerst bij sommigen twijfel over de werkzaamheid en bijwerkingen van de therapie. Daarnaast is de hoge kostprijs van de behandeling een discussiepunt. De lopende klinische studie zal mogelijk meer licht schijnen op het kosten-batenprofiel van delandistrogene moxeparvovec.
Referentie
Naar boven
