Nijmeegse ontdekking opent deur naar mogelijke behandeling neurodegeneratieve ziekten

september 2021 Medisch onderzoek Willem van Altena

Charcot-Marie-Tooth (CMT) is een betrekkelijk zeldzame vorm van perifere neuropathie, waarbij zowel motorische als sensorische zenuwen aangetast worden. Het is een ongeneeslijke ziekte waartegen geen effectieve behandeling bestaat. Maar daar kan verandering in komen dankzij een vinding die is gedaan aan het Donders Instituut van de Radboud Universiteit in Nijmegen. Op 3 september besteedde wetenschappelijk vaktijdschrift Science aandacht aan dit onderzoek.

Subtype

In het onderzoek, dat werd geleid door dr. Erik Storkebaum is het moleculaire mechanisme ontcijferd dat aan de basis ligt van CMT. Daarmee is de weg vrijgemaakt voor een mogelijke behandeling van de aandoening. Het gaat met name om een subtype van CMT, dat bij een op de 100.000 mensen voorkomt.

CMT tast zowel motorische als gevoelszenuwen aan, en dat leidt tot spierzwakte en gevoelsstoornissen. Het gevoel dat de voeten slapen is een bekend symptoom, maar de ziekte leidt ook tot atrofiering van de spieren. Dat leidt tot problemen met lopen, en zelfs tot vervormingen van de botten. CMT kent een geleidelijk maar in toenemende mate ernstig ziekteverloop, en veel van de patienten ervan belanden vroeg of laat in een rolstoel.

tRNA synthetasen

De Nijmeegse onderzoekers hebben ontdekt dat CMT veroorzaakt wordt door mutaties in zes genen die coderen voor zogenaamde tRNA synthetasen. tRNA synthetasen verbinden aminozuren met hun transfer RNA (tRNA), een essentiële eerste stap in de aanmaak van proteïnen. De wetenschappers tonen met hun onderzoek aan dat CMT-mutante versies van één zo’n tRNA synthetase (glycyl-tRNA synthetase) hun tRNA nog wel kunnen binden, maar het vervolgens niet meer loslaten. Daardoor wordt de voorraad van het tRNA in de cel uitgeput, en dat leidt weer tot onvoldoende aanlevering van glycyl-tRNA aan het ribosoom. Dat reageert door geen proteïnen meer aan te maken zodra het , een codon voor het aminozuur glycine bereikt. Daardoor wordt de aanmaak van proteïnen verhinderd en dat veroorzaakt een cellulaire stressreactie.

In testen met fruitvliegjes en muizen hebben de wetenschappers aangetoond dat het verhogen van glycyl-tRNA hoeveelheden perifere neuropathie en verstoorde proteïnenaanmaak kan voorkomen voor CMT veroorzaakt door mutaties in glycyl-tRNA synthetase. Daarom zou het verhogen van glycyl-tRNA hoeveelheden in patiënten met deze vorm van CMT een mogelijke nieuwe behandeling voor deze tot dusver ongeneeslijke ziekte kunnen zijn.

Parkinson en Alzheimer

De wetenschappers hopen dat voor de overige vijf onderzochte genetische mutaties ook dergelijke moleculaire mechanismes gevonden kunnen worden die leiden tot CMT. De ontdekking kan van grote betekenis zijn voor de aanpak van CMT, maar ook van andere neurodegeneratieve ziekten. De mechanismes achter ziektes als Parkinson en Alzheimer zouden in theorie via een zelfde wijze in kaart kunnen gebracht worden.

Referentie

Zuko A, Mallik M, Thompson R et al. tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase, Science 3 september 2021 vol 373, issue 6559 pp 1161-1166. doi:10.1126/science.abb3356