Therapeutische equivalentie van glatirameeracetaat Mylan® aan Copaxone®

augustus 2020 Visie Willem van Altena

Glatirameeracetaat Mylan® is door de zorgverzekeraars aangewezen als preferent geneesmiddel en daardoor in principe de enige glatirameeracetaat die voor vergoeding in aanmerking komt voor de behandeling van MS-patiënten. In een vorig jaar verschenen artikel presenteert Synthon, het Nederlandse bedrijf dat Mylan® produceert, data die laten zien dat glatirameeracetaat Mylan® therapeutisch equivalent is aan het referentiegeneesmiddel Copaxone®.1 Drs. Joost Masselink, ziekenhuisapotheker bij Medisch spectrum Twente, vertelt over de uitkomsten en implicaties van dit onderzoek.

Masselink: “Follow-on geneesmiddelen zoals glatirameeracetaat van Mylan kunnen een belangrijke toevoeging zijn aan de geneesmiddelenmarkt. Het is natuurlijk wel heel belangrijk dat een dergelijk alternatief qua werkzaamheid en veiligheid vergelijkbaar is met het origineel. Follow-on geneesmiddelen moeten zeer strenge procedures doorlopen voordat zij worden toegelaten tot de markt. De eisen die door de medicijnagentschappen zoals de EMA aan dergelijke geneesmiddelen worden gesteld, zorgen ervoor dat de kwaliteit en de werkzaamheid van follow-on geneesmiddelen vergelijkbaar is met die van het referentiegeneesmiddel. Een groot voordeel van follow-on geneesmiddelen is het introduceren van marktwerking, waardoor de prijs van een geneesmiddel omlaag kan en een behandeling goedkoper kan worden. De biosimilars in de reumatologie zijn hier een goed voorbeeld van.”

Productkarakterisering

In het geval van een ‘non-biological complex drug’ als glatirameeracetaat kan niet worden volstaan met simpelweg naar de farmacokinetiek van de stof te kijken. Geen enkele batch van dit geneesmiddel is gelijk en dat geldt ook voor het referentiegeneesmiddel Copaxone®.
Om aan te tonen dat glatirameeracetaat Mylan® met zijn nagenoeg eindeloze hoeveelheid combinaties polymeren equivalent is aan het referentiegeneesmiddel zijn complexe testen nodig. In hun publicatie laten onderzoekers van Synthon met fysisch-chemische experimenten en preklinische in-vitro- en in-vivo-studies zien dat glatirameeracetaat Mylan® therapeutisch equivalent is aan Copaxone®.

“Het onderzoek dat Synthon beschrijft in het artikel is heel goed uitgevoerd. Ze hebben veel verschillende bepalingen gedaan om de fysisch-chemische en biologische equivalentie van glatirameeracetaat Mylan® aan te tonen. Van Copaxone® hebben ze 20 verschillende batches die in de afgelopen 10 jaar zijn vrijgegeven, getest om zoveel mogelijk de variabiliteit te verkleinen. Ook zijn er negatieve controles meegenomen.
Als je naar fysisch-chemische en biologische eigenschappen kijkt, kijk je naar de structuur van de stoffen. Er is een range aan bepalingen gedaan waarbij is gekeken naar de primaire structuur, het molecuulgewicht, de relatieve potentie en de invloed op de genen. Als ziekenhuisapotheker ben ik met name geïnteresseerd in de resultaten van de HPLC en UPLC (high en ultra performance liquid chromatography) en de uv-absorptiemeters. Deze analysemethoden zijn specifiek geschikt voor het identificeren van stoffen. Ieder stof heeft unieke eigenschappen. Een heel klein verschil in de samenstelling van de stof geeft al een ander chromatogram. De HPLC-chromatogrammen bijvoorbeeld van glatirameeracetaat Mylan® en Copaxone® liggen op één lijn, wat aangeeft dat het nagenoeg dezelfde stoffen zijn voor wat betreft fysisch-chemische en biologische eigenschappen. Deze data geven wat mij betreft het best weer dat de stoffen gelijk zijn.”

Muismodellen

Daarnaast is in vitro en in vivo de relatieve potentie, of activiteit, van glatirameeracetaat Mylan® ten opzichte van Copaxone® onderzocht en is de toxiciteit en werkzaamheid in ratten en muismodellen geëvalueerd. Ook hieruit kwamen geen significante verschillen tussen glatirameeracetaat Mylan® en Copaxone®.

Masselink: “De conclusie van het artikel is dat glatirameeracetaat Mylan® equivalent is aan Copaxone®. Er wordt bewust gezegd equivalent en niet identiek, want er zijn natuurlijk verschillen. Deze zijn onvermijdelijk. Er zijn ook verschillen tussen twee batches van dezelfde fabrikant omdat het een ‘non-biological complex drug’ is. Glatirameeracetaat is een complex geneesmiddel omdat het een mix is van willekeurig gevormde polypeptiden. Het woord ‘willekeurig’ geeft al aan dat het onmogelijk is om twee identieke batches te maken. Het productieproces van deze geneesmiddelen en de daarbij behorende controles zijn zo gestandaardiseerd dat van elke batch die op de markt komt de kwaliteit gegarandeerd is. De verschillen die bestaan tussen de batches leiden niet tot een verschil in effectiviteit en veiligheid. Er kunnen kleine verschillen zijn, zoals een verschil in het effect op genexpressie dat uit het onderzoek is gekomen. Soms induceert Copaxone® een bepaald gen iets meer dan glatirameeracetaat Mylan® maar dit heeft verder geen klinisch effect.”

De neurologische praktijk

In de klinische fase III GATE-studie is aangetoond dat er geen verschil is in effectiviteit en bijwerkingenprofiel en vorming van antilichamen tegen glatirameeracetaat tussen Mylan’s product en Copaxone®. In de open-label extensiefase van de studie is gekeken naar het switchen van gebruik van Copaxone® naar glatirameeracetaat Mylan®. Er bleek geen verschil tussen de switchers en de niet-switchers. Masselink: “Dit betekent dat bestaande patiënten zouden kunnen worden overgezet op glatirameeracetaat Mylan®. De factoren die meespelen bij een dergelijke overstap zijn het farmacotherapeutische effect en de veiligheid van het follow-on geneesmiddel en eventueel de kosten. Indien het farmacotherapeutische effect en de veiligheid gelijkwaardig zijn, ga je dus kijken naar de prijs van een geneesmiddel en kan dit een grote rol gaan spelen.”

Tot slot

Masselink sluit af: “Ik vertrouw erop dat de werkzaamheid en veiligheid gelijkwaardig zijn. De wijze van het aantonen van equivalentie van een ‘non-biological complex drug’ zoals glatirameeracetaat vergt veel uitgebreider en diepgaander onderzoek dan het op de markt brengen van een generiek van een klassiek geneesmiddel.”

Referentie
Arends RJ, Wang D, Buurman M, et al. Comparison of Copaxone® and Synthon’s therapeutically equivalent glatiramer acetate. Pharmazie 2019;74:449-61.

X