Voortekenen ziekte van Huntington zijn al zichtbaar bij embryo’s van twee weken oud

oktober 2021 Wetenschap Willem van Altena

De ziekte van Huntington is een ongeneeslijke neurologische aandoening waarbij hersencellen afsterven, met uiteindelijk de dood tot gevolg. De ziekte wordt doorgaans vastgesteld bij mensen in de middelbare leeftijd, wanneer de eerste symptomen verschijnen. De ziekte ontstaat echter tientallen jaren eerder al. Onlangs hebben wetenschappers uit New York (V.S.) ontdekt dat de eerste tekenen van Huntington al in embryo’s van minder dan twee weken oud aanwezig zijn. Die vinding kan betekenen dat Huntington feitelijk geen neurodegeneratieve aandoening is, maar een ontwikkelingsziekte. En dat kan mogelijk de weg wijzen naar mogelijke behandelingen voor de ziekte.

Huntingtin-gen

De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een mutatie in het Huntingtin-gen die al in de bevruchte eicel aanwezig is, en van daaruit in elke cel van het embryo. Wat de functie van het Huntingtin-gen is is nog onvoldoende bekend, net als waarom het defecte gen alleen schadelijk lijkt te zijn voor neuronen in bepaalde hersengebieden.

Eerder onderzoek had al vastgesteld dat de eerste afwijkingen die veroorzaakt worden door de defecten in het Huntingtin-gen al tientallen jaren aanwezig zijn voordat de hersencellen beginnen af te sterven. Ze werden al vastgesteld in de eerste stadia van de hersenontwikkeling bij het embryo, wanneer uniforme cellen veranderen in diverse soorten hersencellen. Onder invloed van het defecte gen ontstaan er abnormale neuronen.

Gastrula

De wetenschappers van de Rockefeller University in New York hebben de effecten van Huntington nu in een nog eerder stadium van embryonale ontwikkeling bestudeerd. Het gaat om de gastrulatiefase, die zich ongeveer voordoet als het embryo twee weken oud is. In deze fase wordt de enkellaagse blastocyste gereorganiseerd in een drielagige structuur die de gastrula heet. Vanuit die structuur ontwikkelen zich de voorlopers van alle celtypes in het lichaam.  

Bij hun onderzoek maakten de wetenschappers gebruik van synthetische menselijke embryo’s, die waren opgekweekt uit stamcellen. Door middel van de nieuwe technologie CRISPR/Cas9 konden de onderzoekers als het ware de genetische code openritsen en er de Huntington-mutaties aan toevoegen.

Compenseren

Door embryo’s met de mutatie te vergelijken met gezonde embryo’s ontdekten de onderzoekers dat de mutaties zichtbaar de dikte van de lagen in de gastrula beïnvloedden. Hoe ernstiger de mutaties, des te groter de discrepanties. Wat nog niet duidelijk is, is hoe dat de ontwikkeling van de embryo’s beïnvloedt. Een baby die met deze mutaties geboren wordt leidt vaak tientallen jaren een gezond en normaal leven zonder Huntington-symptomen. De onderzoekers vermoeden dat er in een ontwikkelend embryo mechanismes aanwezig zijn die in staat zijn de negatieve effecten van een Huntington-mutatie te compenseren.

De onderzoekers zijn alvast begonnen met het zoeken naar geneesmiddelen die het genetische defect dat Huntington veroorzaakt kunnen tegengaan. Daarvoor gebruiken ze opnieuw synthetische embryo’s. Uiteindelijk hopen de onderzoekers dat er geneesmiddelen komen die de oorzaak van Huntington aanpakken, en niet alleen de symptomen.

Referentie

Szilvia Galgoczi, Albert Ruzo, Christian Markopoulos, et al. Huntingtin CAG expansion impairs germ layer patterning in synthetic human 2D gastruloids through polarity defects. Development, 2021; 148 (19) DOI: 10.1242/dev.199513

X