In de afgelopen jaren zijn verschillende ziektemodificerende therapieën (‘amyloid targeting therapies’, ATT’s), onderzocht in klinische studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD). Deze therapieën zijn gericht op het verwijderen van amyloïd-bèta (Aβ)-plaques in de hersenen. Voor twee van deze ATT’s, de monoklonale antilichamen lecanemab en donanemab, is werkzaamheid aangetoond bij patiënten met een vroeg stadium van AD (lichte cognitieve stoornissen of lichte dementie). Op 15 april 2025 verleende de Europese Commissie een handelsvergunning voor lecanemab (Leqembi®), nadat het ‘Committee for Medicinal Products for Human Use’ (CHMP) van het EMA in november 2024, na herbeoordeling, een positief advies had uitgebracht. Op 25 juli 2025, ontving ook donanemab (Kisunla®) een positief advies van het CHMP, na afronding van een herbeoordelingsprocedure.1 Dit advies vormt een belangrijke stap richting markttoelating van donanemab binnen de EU.
Donanemab (Kisunla®, fabrikant: Eli Lilly) is een IgG1-monoklonaal antilichaam dat bindt aan Aβ-plaques in de hersenen en helpt bij het verwijderen van deze plaques via microglia-gemedieerde fagocytose. De oorspronkelijke aanvraag voor donanemab werd in het voorjaar van 2023 ingediend bij het EMA, primair op basis van de resultaten van de fase III-studie TRAILBLAZER-ALZ 2.
Deze internationale, dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van donanemab bij 1.736 patiënten met vroege AD, bij wie zowel Aβ- als tau-pathologie was vastgesteld.2 Patiënten ontvingen gedurende 72 weken elke vier weken een intraveneuze infusie met donanemab of placebo. In de totale populatie vertraagde donanemab na 76 weken de klinische achteruitgang met 22,3% op de ‘Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale’ (iADRS), met 28,9% op de ‘Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes’ (CDR-SB), en nam het risico op progressie naar een volgend klinisch stadium, gemeten met de ‘Clinical Dementia Rating – Global’ (CDR-G), af met 37,4%.2
Ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) werden gemeld bij 89% van de patiënten die behandeld werden met donanemab, vergeleken met 82,2% in de placebogroep. Ernstige AE’s (‘serious adverse events’, SAE’s) traden op bij respectievelijk 17,4 en 15,8% van de patiënten. Amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen met oedeem of effusies (ARIA-E) werden waargenomen bij 24% van de patiënten in de donanemabgroep (6,1% symptomatisch) en bij 2,1% van de patiënten in de placebogroep.2 Amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen met microbloedingen of hemosiderineafzetting (ARIA-H) kwamen voor bij 31,4% van de patiënten in de donanemabgroep en bij 13,6% van de patiënten in de placebogroep.2
In maart 2025 bracht het CHMP een negatief advies uit over markttoelating van donanemab voor de behandeling van vroege AD. Het comité oordeelde dat de effecten van het medicijn onvoldoende zouden opwegen tegen de risico’s, met name het risico op amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA). Naar aanleiding van dit besluit vroeg fabrikant Eli Lilly om een herbeoordeling. Deze werd in juni 2025 gestart, waarbij het CHMP ook gegevens uit de TRAILBLAZER-ALZ 6-studie heeft meegenomen, waarin een aangepast titratieschema voor donanemab werd onderzocht.
In deze gerandomiseerde fase III-studie werden patiënten met vroege AD en bevestigde amyloïd-pathologie 1:1:1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met donanemab volgens het standaarddoseringsschema of behandeling met donanemab volgens 1 van 3 aangepaste doseringsschema’s.3 De groep die werd behandeld met een aangepast titratieschema (geleidelijke verhoging van de dosis tijdens de eerste vier infusies) vertoonde een statistisch significante verlaging van de incidentie van ARIA-E na week 24 en week 52, vergeleken met het standaarddoseringsschema uit TRAILBLAZER-ALZ 2, terwijl vergelijkbare niveaus van Aβ-verwijdering en verlaging van P-tau217 werden bereikt.3 De meest gerapporteerde AE’s die optraden tijdens de behandeling in respectievelijk de groepen met standaarddosering en een aangepast titratieschema waren: ARIA-E (23,7 vs. 13,7%), hoofdpijn (19,8 vs. 15,1%), ARIA-H (15,9 vs. 13,2%), infusiegerelateerde reacties (13,5 vs. 17,0%) en een val (7,7 vs. 9,0%).3
Op 25 juli 2025 kwam het CHMP, na afronding van de herbeoordelingsprocedure, terug op het eerdere besluit en bracht een positief advies uit voor de verlening van een handelsvergunning voor donanemab binnen de EU.1 Rekening houdend met het voorgestelde, aangepaste doseringsschema uit de TRAILBLAZER-ALZ 6-studie, stelde het CHMP in deze herbeoordeling vast dat de voordelen van donanemab voor een specifieke populatie opwegen tegen de risico’s.1 Donanemab is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een klinische diagnose van lichte cognitieve stoornissen of lichte dementie als gevolg van AD (vroege symptomatische AD), die ApoE ε4-heterozygoot zijn of geen drager van het ApoE ε4-allel, en bij wie amyloïd-pathologie is vastgesteld.1
Verder zijn er door het CHMP aanvullende maatregelen gesteld om het risico op bijwerkingen te verminderen. Zo dient de behandeling met donanemab te worden gestart door artsen die ervaring hebben met de diagnostiek en behandeling van AD, die tijdige toegang hebben tot beeldvormend onderzoek met MRI.1 Ook dient donanemab te worden toegediend onder toezicht van een multidisciplinair team dat getraind is in het herkennen, monitoren en behandelen van ARIA en dat ervaring heeft met het omgaan met infusiegerelateerde reacties. De start van de behandeling met donanemab zal verlopen via een centraal registratiesysteem, dat wordt uitgevoerd als onderdeel van een gecontroleerd toegangsprogramma.
Het advies van het CHMP zal nu worden voorgelegd aan de Europese Commissie voor een definitieve beslissing over de markttoelating van donanemab. De Europese Commissie neemt dit advies doorgaans over, maar het definitieve besluit wordt in de komende maanden verwacht.
Referenties
Naar boven
