Associatie tussen N-acetylglucosamine en neurodegeneratie bij progressieve MS

september 2021 Wetenschap Marjolein Groot

Editor’s pick van Drs. Tobien Schreuder, neuroloog, Zuyderland medisch centrum

In een nieuwe studie, recentelijk gepubliceerd in Jama Neurology, is er gekeken of de serumconcentratie van N-acetylglucosamine (GlcNAc) anders is in patiënten met multiple sclerose (MS) in vergelijking met gezonde controles.1 Eerder is al aangetoond dat N-glycolysatie een rol speelt bij MS, waarbij met name GlcNAc, een aminozuur dat onderdeel is van het reguliere menselijke dieet, een sleutelrol speelt.2 In muizen werd eerder gezien dat bij een afname van N-glycans, zowel T-cel- als B-celgemedieerde geïnflammeerde demyelinisatie toeneemt.3 Daarnaast werd ook gezien dat myelineherstel verminderde. De endogene GlcNAc-niveaus bij mensen, al dan niet in relatie tot MS, zijn echter nog niet bestudeerd. Aan de hand van spectroscopie  (‘liquid chromatography–tandem mass spectroscopy’, LC-MS/MS) onderzocht dr. Alexander Brandt samen met collega’s daarom de serumniveaus GlcNAc en zijn stereoisomeren (HexNAc) bij MS-patiënten en gezonde controles.

Onderzoekscohort en bevestigingscohort

In het onderzoekscohort van de studie werden 54 witte MS-patiënten opgenomen en 66 gezonde controles.1 De MS-patiënten hadden of een progressief ziekteverloop (PMS) of waren ‘relapsing-remitting’ (R/R MS). Patiënten werden uitgesloten wanneer zij type 1 of 2 diabetes hadden, verhoogde creatinineniveaus, een orale glucosamine of GlcNAc-supplement gebruikten of een relaps hadden doorgemaakt in de drie maanden voorafgaande aan de studie. Verder werden er 180 MS-patiënten in het bevestigingscohort opgenomen. Dit cohort includeerde alle verschillende MS-typen. Verder mochten patiënten in dit cohort worden behandeld met glatirameeracetaat (bij R/R MS) of geen behandeling ontvangen (bij PPMS en SPMS). De patiënten werden uit het bevestigingscohort uitgesloten wanneer zij een relaps doormaakten en/of corticosteroïden gebruikten in de 6 maanden voorafgaande aan de studie.

Laag niveau HexNAc bij progressieve MS-patiënten

De onderzoekers rapporteerden de niveaus van GlcNAc aan de hand van HexNAc aangezien de gebruikte methode (LC-MS/MS met ion-paren) bij massadetectie geen onderscheid kan maken tussen GlcNAc en zijn stereo-isomeren N-acetylgalactoseamine (GalNAc) en N-acetylmannosamine (ManNAc). Aan de hand van de detectie van HexNAc met LC-MS/MS kunnen GlcNA-niveaus in menselijk serum ook accuraat worden bepaald.

In het onderzoekscohort werd bij de gezonde controles een gemiddeld HexNAc-niveau gezien van 710 nM (bereik: 452-1374 nM). Deze concentratie was positief gecorreleerd met leeftijd, met een gemiddelde toename van 4,8 nM per jaar (t=3,0; p<0,001). Deze HexNac-concentratie werd vergeleken met R/R MS-patiënten (n=33) en PMS-patiënten (n=21) met leeftijd als covariaat. Hierbij werd gezien dat de HexNAc-serumniveaus bij R/R MS-patiënten ietwat lager waren dan bij gezonde controles (gemiddeld 682 nM, p=0,04). Bij PMS-patiënten werd een sterke reductie gezien ten opzichte van gezonde controles (gemiddeld 548 nM, p<0,0001) en R/R MS-patiënten (p<0,0001). In een gevoeligheidsanalyse waarin alleen participanten van 60 jaar of jonger werden opgenomen, werd dezelfde verschillen waargenomen. In het onderzoekscohort werd geen verschil gezien in serumniveaus van sialiczuur of xylose tussen de verschillende MS-patiënten.

Bron: Brandt et al. Jama Neurology 2021.

Vervolgens werden nog 180 MS-patiënten in de studie opgenomen, in het bevestigingscohort, om de bevindingen nogmaals te verifiëren. Hierbij werden vergelijkbare resultaten gezien met het onderzoekscohort. De HexNAc-serumniveaus waren significant  verlaagd bij patiënten met PMS (gemiddeld 405 nM) in vergelijking met R/R MS-patiënten (gemiddeld niveau 709 nM, p<0,0001). Tussen patiënten met secundair en primair progressieve MS werd geen significant verschil gezien in deze niveaus.

Verband tussen serum GlcNAc en ziekte-invaliditeit

De onderzoekers bekeken verder ook de associatie tussen HexNAc-niveaus en verschillende klinische maten van ziekte-invaliditeit en –ernst.  Hierbij werd gezien dat lagere HexNAc-serumniveaus waren geassocieerd met een grotere klinische invaliditeit, uitgedrukt in hogere EDSS-scores (p<0,0001) en lagere MSFC (‘Multiple Sclerosis Functional Composite’)-scores (p<0,0001). Daarnaast werd een negatieve correlatie gezien tussen de ‘Multiple Sclerosis Severity score’, waarin EDSS en ziekteduur worden gecombineerd, en het HexNAc-niveau.  In een model waar rekening werd gehouden met leeftijd en geslacht werd ook een correlatie gezien tussen serum HexNAc-niveaus en scores op de Timed 25-Foot Walk Test (t=-4, p<0,0001) en gemiddelde Nine-Hole Peg Tests-scores (t=-2,6; p<0,001). Er was geen correlatie met de ‘3-second paced Auditory Serial Additions test’-uitslagen gevonden.

Bron: Brandt et al. Jama Neurology 2021.

Correlatie HexNAc-concentratie en neuro-axonale schade

Aan de hand van MRI’s werd bovendien onderzocht of HexNAc-concentraties gecorreleerd waren met neuro-axonale schade bij MS. Atrofie van de thalamus is een vroege en gevoelige maat van neurodegeneratie bij MS en lage serum HexNAc-concentraties bleken in deze studie geassocieerd met een gereduceerd thalamusvolume, met leeftijd en geslacht als covariaten (p=0,04). Vergelijkbaar was ook een gereduceerd wittestofvolume geassocieerd met lagere HexNAc-serumconcentraties (p=0,03). Bij het gehele breinvolume en grijzestofvolume werd deze associatie niet gezien. Verder was een lage HexNAc-concentratie geassocieerd met ernstigere retinale axonale degeneratie (B=0,012; p=0,008), met leeftijd en geslacht als covariaten. Er werd hierbij geen verschil gezien tussen de verschillende MS-typen, echter waren deze subgroepen wel aan de kleine kant. Ten slotte werd gezien dat een laag baselineserum-HexNAc-niveau gecorreleerd was met een hoger percentage breinatrofie na 18 maanden (t=1,8; p=0,04).

HexNAc als biomarker voor ziekteprogressie

In conclusie werd gezien dat MS-patiënten een lager niveau HexNAc in het serum vertoonden, in vergelijking met gezonde controles. Daarbij werd een lager niveau HexNAc gezien bij patiënten met progressieve ziekte in vergelijking met een ‘relapsing-remitting’-ziektepatroon. Een laag HexNAc-niveau bleek daarnaast gecorreleerd te zijn met een ernstiger ziekteverloop en meer ziekte-invaliditeit. Bovendien werd meer thalamusatrofie gezien, plus een kleiner wittestofvolume bij patiënten met een lagere concentratie HexNAc in het serum. De onderzoekers adviseren om HexNAc verder te onderzoeken voor de mogelijke inzet als biomarker bij risicobepaling op ziekteprogressie van MS-patiënten.

Referenties

  1. Brandt A, Sy M, Bellmann-Strobl J, et al. Association of a Marker of N-Acetylglucosamine With Progressive Multiple Sclerosis and Neurodegeneration. Jama Neurology 2021;78:842-52.
  2. Mortales  CL, Lee  SU, Manousadjian  A, et al.  N-glycan branching decouples B cell innate and adaptive immunity to control inflammatory demyelination.   iScience. 2020;23:101380.
  3. Lee SU, Grigorian  A, Pawling  J,  et al.  N-glycan processing deficiency promotes spontaneous inflammatory demyelination and neurodegeneration.  J Biol Chem. 2007;282(46):33725-33734.
X