De ziekte van Niemann-Pick type C is een zeldzame, progressieve lysosomale stapelingsziekte die wordt gekenmerkt door multisystemische, neurologische en psychiatrische symptomen. Tot op heden is de behandeling voornamelijk gericht op het vertragen van neurologische achteruitgang. N-acetyl-L-leucine, een essentieel aminozuur met neuroprotectieve eigenschappen. Tijdens EAN 2025 presenteerde prof. Michael L Strupp (Ludwig Maximilian University, München, Duitsland) de resultaten van de IB1001-301-studie, waarin de werkzaamheid en veiligheid van N-acetyl-L-leucine bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C werden geëvalueerd.1
Tot op heden is de behandeling van de ziekte van Niemann-Pick type C beperkt tot het vertragen van de progressie van neurologische symptomen. Er is dan ook behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën. N-acetyl-L-leucine (NALL) is een essentieel aminozuur dat zorgt voor de normalisatie van het membraanpotentiaal en de verbetering van het glucosemetabolisme. Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat bij behandeling met NALL de neuronale membraanpotentialen worden genormaliseerd. Dit leidt tot een verbeterde cellulaire signaaltransductie en herstel van neuronale circuits en heeft een neuroprotectief effect. In een fase IIb-studie onder kinderen en volwassenen met de ziekte van Niemann-Pick type C leidde behandeling met NALL na zes weken behandeling tot verbetering van de symptomen, het functioneren en de kwaliteit van leven. In de fase III-studie IB1001-301 werden de werkzaamheid en veiligheid van NALL bij kinderen en volwassen patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C geëvalueerd.
In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie IB1001-301, uitgevoerd in 13 centra in 8 landen, werden kinderen en volwassen patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C 1:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met NALL (oraal 4 g, 2-3 per dag) of placebo gedurende 12 weken, gevolgd door een fase van ‘open-label’ verlenging (OLE). Patiënten van 4-12 jaar met een lichaamsgewicht van <35 kg ontvingen een op het gewicht afgestemde dosering. De primaire uitkomstmaat was een verbetering van de ‘Scale for the Assessment and Rating of Ataxia’ (SARA)-score. In de OLE was dit de aangepaste ‘5-Domain NPC Clinically Severity Scale (5-Domain NPC-CSS)-score. Bij beide uitkomstmaten wijst een lagere score op een betere neurologische status. Secundaire uitkomtmaten waren onder meer de verbetering van de volgende scores: ‘Spinocerebellar Ataxia Functional Index’ (SCAFI), ‘Clinical Global Impression Improvement’ (CGI-I), ‘Modified Disability Rating Scale’ (mDRS) en ‘Euro-Quality of Life’ (EQ-5D-FL/Y).
In het eerste deel van de studie behaalde een cohort van 60 patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C (leeftijd 5-67 jaar) zowel de primaire als alle secundaire uitkomstmaten. Na 12 weken behandeling met NALL was de mediane verandering in de SARA-score -1,97 versus -0,60 in de placebogroep (95%-BI: 1,91-0,65; p<0,001). In de OLE werden 54 patiënten (5-67 jaar) behandeld. De verbeteringen in neurologische status, aangetoond met de SARA-score, bleven gedurende de 24 maanden follow-up behouden. De gemiddelde verandering ten opzichte van baseline op de NPC-CSS-score was -0,24 in de NALL-groep versus 3,0 in het oorspronkelijke cohort, met een gemiddeld verschil van -3,24 (95%-BI: 5,59-0,89; p=0,009). De frequentie van ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) was vergelijkbaar tussen de NALL-groep (36 patiënten, 77 voorvallen) en placebo (30 patiënten, 74 voorvallen). De aan NALL gerelateerde AE’s waren overwegend licht tot matig van aard en betroffen onder meer incontinentie (matig), rusteloze benen (licht) en rosacea (licht). Het aantal valpartijen was lager in de NALL-groep (6,7%) dan in de placebogroep (15,3%).
Uit de IB1001-301-studie en de daaropvolgende ‘open-label’ verlenging is gebleken dat behandeling met NALL gedurende 12 weken heeft geleid tot een significante verbetering van de neurologische status van patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C in vergelijking met placebo. Voortgezette behandeling met NALL gedurende 24 maanden resulteerde in een statistisch significante en klinisch relevante afname van de ziekteprogressie, die consistent is met een neuroprotectief en ziektemodificerend effect.
Referentie
Naar boven
