DNA-methylering toont veranderingen aan in metabolische en ontstekingsroutes bij ALS

april 2022 Wetenschap Dominique Vrouwenvelder

De erfelijkheidsgraad van ALS wordt geschat op 40-50%.1 Dit betekent dat een groot deel van het risico om ALS te ontwikkelen, kan worden toegeschreven aan omgevings- en levensstijlfactoren. Hop et al. poogden door middel van een associatiestudie naar DNA-methylatie aan te tonen welke leefstijlfactoren verband houden met ALS.2

Neurodegeneratieve ziekten, waaronder amyotrofische laterale sclerose (ALS), zijn in verband gebracht met epigenetische modificaties. Dit suggereert dat identificatie van specifieke epigenetische patronen inzicht zou kunnen geven in de pathofysiologie van de ziekte en zou kunnen helpen bij de identificatie van potentiële farmacologische doelwitten.

DNA-methylering

DNA-methylering in het bloed kan een breed scala aan vermoedelijke ALS-risicofactoren tonen op moleculair niveau, waaronder roken, alcoholgebruik, body mass index (BMI), biologische leeftijd en verschillende metabole en ontstekingseiwitten.

Het vinden van verstoorde metabolische routes (‘pathways’) kan een potentiële weg zijn voor therapeutische interventies, omdat voeding een modificeerbare factor is en eerdere dierstudies en studies met ALS-patiënten suggereren dat een dieetinterventie de ziekteprognose zou kunnen verbeteren. Dit kan bijvoorbeeld door het compenseren van defecten in het vetmetabolisme of het compenseren van een verhoogde energiebehoefte of een lagere BMI.

Het gebruik van DNA-methylering als indicator voor deze risicofactoren biedt verschillende voordelen omdat het enerzijds niet gevoelig is voor herinneringsbias (relevant voor roken en alcohol) en anderzijds informatie kan vastleggen die niet (nauwkeurig) kan worden vastgelegd met zelfrapportage (zoals passief en vroeger roken) en een kwantificeerbare maat oplevert. Daarnaast is DNA-methylering relatief stabiel op de korte termijn, wat vooral relevant is voor immunologische eiwitten.

Bovendien zijn veel studies naar risicofactoren uitgevoerd in kleine steekproeven, terwijl deze grote DNA-methylatiestudie een alternatief met meer statistische power kan bieden die de moleculaire correlaties van veel risicofactoren gezamenlijk meeneemt.

Metabolisme, cholesterol en immuunsysteem

Hop et al. presenteren een bloed-gebaseerde epigenoomwijde associatiestudie met 9.706 bloedmonsters van 6.763 ALS-patiënten en 2.943 controles. Uit deze samples identificeerden zij in totaal 45 differentieel gemethyleerde posities (DMP’s) die geassocieerd zijn met ALS (p<9*10-8). Deze DMP’s zijn gekoppeld aan 42 genen die verantwoordelijk zijn voor routes en eigenschappen gerelateerd aan metabolisme, cholesterolbiosynthese en het immuunsysteem.

Vervolgens testten de onderzoekers 39 DNA-methylatie-gebaseerde indicatoren van vermoedelijke ALS-risicofactoren. De veranderingen in methylering betroffen genen geassocieerd met metabolische en inflammatoire routes. De onderzoekers zagen hier dat HDL-cholesterol, BMI, alcoholgebruik, en de verhouding waarin de verschillende soorten leukocyten aanwezig waren, allen onafhankelijk waren geassocieerd met ALS. Bovendien toonde de integratie van deze resultaten met andere genoomwijde associatiestudie aan dat cholesterolbiosynthese mogelijk causaal gerelateerd is aan ALS.

Ten slotte bleken DNA-methylering op verschillende DMP’s en de verhouding van verschillende bloedcellen (afgeleid van DNA-methyleringsdata) geassocieerd met de overlevingskans van ALS-patiënten. Dit suggereert dat deze indicatoren kunnen zijn van onderliggende ziekteprocessen die mogelijk vatbaar zijn voor therapeutische interventies.

Conclusie

De auteurs identificeerden verschillende DMP’s geassocieerd met het de overleving van ALS-patiënten. Tevens bleken HDL-cholesterol, BMI, alcoholgebruik, en de verhouding waarin de verschillende soorten leukocyten aanwezig waren, onafhankelijk geassocieerd met ALS. Deze resultaten kunnen helpen bij de identificatie van ziekterelevante mechanismen die kunnen worden aangepakt om de progressie van ALS te blokkeren of te vertragen.

Referentie

  1. Ryan M, Heverin M, McLaughlin RL, et al. Lifetime Risk and Heritability of Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2019 Nov 1;76(11):1367-1374.
  2. Hop PJ, Zwamborn RAJ, Hannon E, et al. Genome-wide study of DNA methylation shows alterations in metabolic, inflammatory, and cholesterol pathways in ALS. Sci Transl Med. 2022 Feb 23;14(633):eabj0264.
X