Chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie die zich richt op B-cel maturatie antigeen (BCMA) is veelbelovend bij auto-immuunziekten. Recent zijn interim analyses van een fase I-studie gepubliceerd die werkzaamheid en veiligheid aantonen van anti-BCMA CAR T-celtherapie bij patiënten met aquaporine-4 (AQP4)-antilichaampositieve, recidief/refractaire (R/R) neuromyelitis optica spectrumstoornis (‘neuromyelitis optica spectrum disorder’, NMOSD). Tijdens EAN 2024 presenteerde dr. Chuan Qin (Tongji Medical College, Wuhan, China) de resultaten van een post-hoc analyse van deze fase I-studie om de werkingsmechanismen van anti-BCMA CAR T-celtherapie bij patiënten met AQP4-antilichaampositieve, R/R NMOSD te onderzoeken.1
Equecabtagene autoleucel (eque-cel) is een nieuwe anti-BCMA CAR T-celtherapie van de tweede generatie. Deze innovatieve therapie is onderzocht bij verschillende auto-immuunziekten, waaronder myasthenia gravis en immuungemedieerde necrotiserende myopathie, waarbij positieve resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zijn gevonden. Recentelijk is de werkzaamheid van CAR T-celtherapie met eque-cel ook onderzocht in een fase I-studie uit China. In deze studie werd ook een post-hoc analyse uitgevoerd om het werkingsmechanisme bij patiënten met NMOSD te onderzoeken. De resultaten toonden veelbelovende aanwijzingen voor de effectiviteit van eque-cel bij deze aandoening.
Studieopzet
In deze door de onderzoeker-geïnitieerde, ‘open-label’, fase I-studie werden patiënten van 18-75 jaar met AQP4-antilichaampositieve R/R NMOSD geïncludeerd. Patiënten kwamen in aanmerking als zij langer dan een jaar behandeld waren met ten minste één immunosuppressivum en daarmee onvoldoende symptoomcontrole bereikten. De studiebehandeling bestond uit lymfodepletie met cyclophosphamide and fludarabine, gevolgd door anti-BCMA CAR T-celtherpie (eque-cel). De studie hanteerde een ‘3+3 dose-escalating design’, waarbij doseringen van 1,0 x 106 en 0,5 x 106 CAR T-cellen werden onderzocht. ‘Single-cell multi-omics sequencing’ werd uitgevoerd op gepaarde liquor- en bloedmonsters van deze patiënten.
Resultaten
Twaalf patiënten met AQP4-antilichaampositieve, R/R NMOSD werden geïncludeerd in de studie, met een mediane follow-up van 5,5 maanden (bereik: 1-14 maanden). Na behandeling met anti-BCMA CAR T-celtherapie werd neuro-inflammatie onderdrukt, wat resulteerde in remissie zonder relaps bij 11 (92%) patiënten na stopzetting van alle corticosteroïden en immunosuppressiva. Eén patiënt ontwikkelde blindheid 14 maanden na infusie. De expansie van anti-BCMA CAR T-cellen was succesvol, met een mediane tijd tot maximale expansie van 10 dagen na infusie. De concentratie van het pathologische AQP4-antilichaam nam af bij 11 van de 12 patiënten. Serum BCMA- en immunoglobineconcentraties in liquor en bloed daalden sterk 3 maanden na aanvang van de studie, wat suggereert dat plasmacellen werden gedepleteerd en humorale auto-immuniteit werd onderdrukt in zowel de periferie als het centrale zenuwstelsel. CAR T-cellen in het bloed vertoonden verhoogde expressie van genen geassocieerd met respons op interferon gamma, oxidatieve stress, NF-κB, TNF-signalering en apoptose. CAR T-cellen in liquor vertoonden verhoogde chemotaxiskenmerken en expressie van de chemokinereceptor CXCR3.
Conclusie
In deze fase I-studie werden 12 patiënten met AQP4-antilichaampositieve R/R NMOSD onderzocht die anti-BCMA CAR T-celtherapie kregen. De resultaten toonden dat na behandeling met anti-BCMA CAR T-celtherapie neuro-inflammatie onderdrukt, wat resulteerde in remissie bij 11 van de 12 patiënten. Uit post-hoc moleculair onderzoek bleek dat een toename in het aantal geëxpandeerde plasmablasten en plasmacellen in de liquor van patiënten met NMOSD positief zijn gecorreleerd met neuro-inflammatie en daaropvolgende neurale schade. Anti-BCMA CAR T-cellen met verhoogde chemotaxiskenmerken en CXCR3-expressie kunnen efficiënt de bloed-liquorbarrière passeren om geëxpandeerde plasmacellen in de liquor te doden, waardoor de neuro-inflammatie bij patiënten met NMOSD vermindert.
References
1. Qin C, et al. Single- cell analysis of anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with central nervous system autoimmunity. Gepresenteerd tijdens EAN 2024; abstract OPR-121.
Naar boven
