Op dit moment is in Europa symptoombestrijding de enige behandelmogelijkheid bij de ziekte van Alzheimer, aangezien ziekte-modificerende therapieën (nog) niet beschikbaar zijn. Recentelijk zijn in klinische studies wisselende resultaten behaald met amyloïdreducerende medicijnen, zoals aducanumab, gantenerumab, lecanemab en donanemab. Tijdens AAIC gaf neuroloog en senior onderzoeker dr. Jort Vijverberg (Alzheimercentrum Amsterdam, Amsterdam AMC) een overzicht van de belangrijkste bevindingen op het gebied van werkzaamheid en veiligheid van deze middelen, met speciale aandacht voor lecanemab en donanemab.1
Amyloïdreducerende medicijnen zijn monoklonale antilichamen die gericht zijn tegen β-amyloïd. Dit schadelijke eiwit kan zich in de hersenen ophopen tot plaques, die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer. Voordat een amyloïdplaque ontstaat, wordt eerst β-amyloïd gevormd uit β-amyloïd-precursorproteïne. Vervolgens klonteren monomeren van β-amyloïd samen tot kleine aggregaten (oligomeren) en grote aggregaten (protofibrillen en fibrillen), die uiteindelijk neerslaan in plaques.
Verondersteld wordt dat amyloïdreducerende medicijnen het effectiefst zijn als zij binden aan β-amyloïd als het eiwit zich bevindt in de fase van oligomeer- of protofibrilvorming. Hierop berust de werking van lecanemab. Donanemab hecht zich aan N-terminaal getrunceerd pyroglutamaat, een vorm van β-amyloïd die alleen aanwezig is in amyloïdplaques, met eveneens een uiterst neurotoxisch effect. Gantenerumab en aducanumab binden zich aan β-amyloïd in de fase van monomeer- of fibrilvorming.
Lecanemab
Begin van dit jaar zijn de resultaten van de Clarity AD-studie gepubliceerd.2 Uit deze internationale gerandomiseerde fase III-studie bleek dat behandeling met lecanemab na 18 maanden de progressie van ziekte op de ‘Clinical Dementia Rating Sum of Boxes’(CDR-SB)-schaal met 27% vertraagt, vergeleken met placebo. Ook op andere schalen voor cognitie en functioneren werden statistisch significante verschillen gevonden in het voordeel van lecanemab. Vanaf 3 maanden was er een statistisch significant verschil in de hoeveelheid plaquevorming.
Donanemab
Tijdens AAIC 2023 werden de resultaten van de TRAILBLAZER-ALZ 2-studie gepresenteerd.3 Uit deze internationale gerandomiseerde fase III-studie bleek dat behandeling met donanemab in vergelijking met placebo na 76 weken de klinische progressie vertraagt bij mensen met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer, namelijk met 35% op de ‘integrated Alzheimer Disease Rating Scale’ en met 36% op de CDR-SB-schaal. Bovendien bleef het behandeleffect bestaan op het moment dat deelnemers in de donanemabgroep overgingen op placebo als na 6 of 12 maanden uit een amyloïd-PET-scan bleek dat de amyloïdplaques bij hen verdwenen waren. Vanaf 24 weken was er een statistisch significant verschil in de hoeveelheid plaquevorming.
Gantenerumab
In 2022 zijn de resultaten van de GRADUATE I- en GRADUATE II-studie gepresenteerd tijdens de CTAD Conference.4 In geen van beide internationale gerandomiseerde fase III-studies resulteerde behandeling met gantenerumab in een statistisch significant verschil in vertraging van de klinische progressie op de CDR-SB-schaal, vergeleken met placebo. In tegenstelling tot de gerandomiseerde onderzoeken naar lecanemab en donanemab werd bij gantenerumab pas na 116 weken een statistisch significant verschil in de hoeveelheid plaquevorming gezien.
Aducanumab
De twee internationale gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studies naar aducanumab bij mensen met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer (lichte cognitieve stoornis of lichte dementie) hebben wisselende resultaten opgeleverd.5 Zo werd in de EMERGE-studie wel een statistisch significant verschil gevonden in onder meer vertraging van de klinische progressie op de CDR-SB-schaal, terwijl in de ENGAGE-studie de beoogde (primaire en secundaire) uitkomsten niet werden behaald. Uit vergelijkend onderzoek dat tijdens het Alzforum werd gepresenteerd, bleek dat behandeling met donanemab na 24 weken leidde tot statistisch significant minder plaquevorming, vergeleken met aducanumab.
Een belangrijk risico van amyloïdreducerende medicijnen is het ontstaan van zogenoemde amyloïd-gerelateerde afwijkingen bij beeldvormend onderzoek (‘amyloid-related imaging abnormalities’, ARIA’s), zoals zwelling en microbloedingen in de hersenen. In zeldzame gevallen overleden patiënten aan de gevolgen van een ARIA, met name in de klinische studie naar donanemab (3 patiënten). Bij ongeveer 70% van de patiënten die deelnamen aan de klinische studies naar amyloïdreducerende medicijnen gaven ARIA’s geen klachten. Dragers van het APOE4-gen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ARIA.
In de afgelopen jaren zijn in klinische studies positieve resultaten behaald met lecanemab en donanemab en negatieve resultaten behaald met gantenerumab en aducanumab bij patiënten met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer. Mogelijk berust het verschil in werkzaamheid op het feit dat deze middelen een verschillend werkingsmechanisme hebben. Lecanemab en donanemab binden aan β-amyloïd als het eiwit zich bevindt in de fase van oligomeer- of protofibrilvorming en zorgen voor een vroege daling van de hoeveelheid plaquevorming. Gantenerumab en aducanumab hechten daarentegen aan β-amyloïd in de fase van monomeer- of fibrilvorming en zorgen voor een late daling van de hoeveelheid plaquevorming. Lecanemab is inmiddels goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration. Een oordeel over lecanemab van het Europees Geneesmiddelen Agentschap wordt begin 2024 verwacht. Er is nog geen goedkeuringsaanvraag ingediend voor donanemab.
Referenties
Naar boven
