De genetica achter de ernst van het MS-beloop

november 2022 ECTRIMS 2022 Jeroen Beekwilder
DNA mutations or genetic disorder concept background. 3d illustration
Adil Harroud

Het beloop van MS in de individuele patiënt heeft ook een genetische component. Dat blijkt uit een studie naar genetische varianten onder een grote groep MS-patiënten die over een langere tijdsperiode werd gevolgd. Dr. Adil Harroud (McGill university, Montreal, Canada) presenteerde tijdens ECTRIMS resultaten die erop duiden dat de snelheid van progressie afhankelijk is van genen die betrokken zijn bij de veerkracht van het brein.

Er zijn meer dan 200 genetische varianten bekend in de algemene populatie die bijdragen aan het risico op het krijgen van MS. Tot op heden waren er echter nog geen varianten gevonden die geassocieerd waren met de ernst van de aandoening.

DISCOVERY en REPLICATION

Voor deze studie werden 15.072 gevallen van MS onderzocht. Zowel klinische als genetische informatie werd verzameld in tientallen centra in Noord-Amerika, Europa en Australië. De gegevens waren compleet bij 12.584 gevallen. De voorkeur van de onderzoekers ging uit naar oudere patiënten met een langere ziektevoorgeschiedenis. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52 jaar en zij waren gemiddeld 18 jaar gevolgd. De genoombrede associatiestudie in de DISCOVERY-populatie leverde 12 varianten op met p<5 x 10-6, waarvan één genoombreed significant was (p<5 x 10-8). In een tweede cohort van 9.805 patiënten (REPLICATION) werd de analyse herhaald en kwamen 2 varianten naar voren, waaronder de significante.

Snellere ziekteprogressie

Longitudinale uitkomsten van een subset van 8.325 patiënten met in totaal ruim 54.000 consulten in een periode van 14 jaar werden geanalyseerd voor de gevonden varianten. Voor variant rs10191329 in de DYSF-ZNF638-locus was het hebben van 2 kopieën geassocieerd met een hoger risico op 24-weeks bevestigde invaliditeitsverslechtering (HR [95%-BI]: 1,10 [1,02-1,18]; p=0,0079). Voor homozygote dragers van de risicovariant was de tijd tot het bereiken van een 6.0 EDSS-score 3,7 jaar korter dan voor niet dragers. Voor de rs149097173-variant in de DNM3-PIGC-locus was ook sprake van een snellere ziekteprogressie. Voor dragers van 1 of 2 kopieën van deze variant was de hazardratio voor 24-weeks bevestigde invaliditeitsprogressie 1,29 (95%-BI: 1,02-1,65) en de tijd tot EDSS 6,0 was 1,56 (95%-BI: 1,05-2,34). In ruim 4.000 weefselsamples van 290 autopsiedonoren werd de pathologie onderzocht in associatie met rs10191329. Bij homozygote dragers was sprake van een twee keer hogere incidentie van corticale demyelinisatie en laesies in de hersenstam.

Genen geassocieerd met veerkracht hersenen

Vervolgens keken de onderzoekers naar waar deze varianten mee geassocieerd zijn, door te kijken naar de afstand tot gen, eiwit-veranderende varianten, invloed op genexpressie of -methylering. Voor rs10191329 betrof dit genen die betrokken zijn bij membraanherstel en het onderdrukken van ongeïntegreerd virus-DNA. Deze genen vertonen een hoge expressie in het brein, specifiek in oligodendrocyten en oligodendrocytprogenitorcellen. Genen die exclusief in het brein tot expressie komen hebben het grootste effect op de ernst van het MS-beloop. De genen die betrokken zijn bij een verhoogde aanleg voor het krijgen van MS komen daarentegen vooral voor in bloed en immuuncellen. Er is dan ook een zwakke genetische correlatie tussen het krijgen van MS en de ernst van de MS (rg 0,17, p=0,25), wat nog eens onderstreept dat het twee afzonderlijke processen zijn. Naast de twee gevonden varianten zijn er veel meer varianten die bijdragen aan de ernst van MS, maar door onvoldoende power komen deze niet bovendrijven. Genoombreed schatten de onderzoekers dat circa 13% van de ernst van MS kan worden toegeschreven aan genetische factoren. Met de kennis van de genetische factoren die de ernst van het beloop van MS beïnvloeden kunnen ook specifieke targets worden geïdentificeerd waarop een behandeling zich zou kunnen richten.

Referentie

Harroud A, Sawcer SJ, Baranzini SE, et al. Genetic analysis of multiple sclerosis severity identifies a novel locus and implicates CNS resilience as a major determinant of outcome. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2022; abstract O068.