Diepe hersenstimulatie (‘deep brain stimulation’, DBS) van de nucleus subthalamicus (‘subthalamic nucleus’, STN) geldt als de gouden standaard voor de behandeling van patiënten met een gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson (PD). Hoewel STN-DBS al enkele decennia wordt toegepast, ervaren sommige patiënten onvoldoende effect en/of bijwerkingen. Mogelijk heeft dit te maken met te weinig of juist te veel stimulatie. Tijdens EAN 2025 presenteerde dr. Martijn Beudel (Amsterdam UMC, Nederland) de eerste ervaringen met een nieuwe ontwikkeling op het gebied van DBS, de adaptieve diepe hersenstimulatie.1
Volgens de huidige richtlijnen van de European Academy of Neurology en de Movement Disorder Society-European Section dient STN-DBS te worden gegeven aan daarvoor geschikte patiënten met een gevorderd stadium van PD. STN-DBS heeft namelijk tot op heden de beste wetenschappelijke onderbouwing van alle geavanceerde PD-behandelingen. Van DBS is bekend dat het twee verschillende aspecten heeft. Bij patiënten die in hun ‘on’-fase zijn en snel reageren, kan DBS hun bewegingssnelheid verminderen terwijl dit andersom ook het geval is bij patiënten die langzaam reageren. Daarmee lijkt er dus een optimum van stimulatie te bestaan. Bij PD treden zowel gedurende de dag en tijdens het gehele ziektebeloop meerdere fluctuerende symptoomveranderingen op. En toch krijgen patiënten met PD 24 uur per dag en 7 dagen in de week continue stimulatie met DBS. Het is dan ook de vraag of stimulatie niet beter op een meer intelligente en een gepersonaliseerde manier kan worden aangepast aan de individuele behoeften van de patiënt. Dit kan met het gebruik van zogenaamde ‘fysiomarkers’, neurale ‘signatures’ die correleren met de symptomen. Zo is al langer bekend dat het aantal bèta-oscillaties binnen het bereik van 13-30 Hz afneemt na toediening van dopaminerge medicatie of DBS en dat dit correleert met de ernst van contralaterale symptomen. Na inname van levodopa in de thuissituatie treedt na ongeveer 1 uur een afname op van de bèta-activiteit. En ook bij voldoende klinische titratie van DBS neemt de bèta-activiteit af. Dit is tevens het geval bij beweging. Hoe groter de beweging, des te sterker de afname van de bèta-activiteit. Dit duidt erop dat er tal van factoren zijn die de bèta-activiteit kunnen beïnvloeden.
In afgelopen decennia is in diverse studies een adaptieve vorm van DBS onderzocht, waarbij bèta-activiteit werd gebruikt en verwerkt om de stimulatie te titreren. In de afgelopen 5 jaar is het dankzij de komst van nieuwe versies van DBS mogelijk geworden om de neuronale activiteit niet alleen te stimuleren maar deze ook waar te nemen. Dit heeft onder meer geleid tot de opzet van een klinisch onderzoek in 2020 in opdracht van Medtronic, dat in 2023 werd afgerond. Feitelijk was dit onderzoek gericht op het aantonen van non-inferioriteit van deze adaptieve vorm van DBS ten opzichte van de conservatieve vorm van (continue) DBS. In dit onderzoek zijn twee algoritmen voor adaptieve DBS onderzocht: een snel algoritme met een ‘burst’ van bèta-activiteit en een langzamer algoritme waarmee per minuut de stimulatie werd afgestemd op fluctuaties onder dopaminerge medicatie. De resultaten van dit onderzoek hebben in januari 2025 geleid tot een CE-markering binnen de EU. Bij gebrek aan gepubliceerde onderzoeksgegevens bracht dit direct de vraag op hoe verder te gaan met de implementatie van deze adaptieve vorm van DBS. Onduidelijk is vooralsnog welke patiënten dit zouden moeten krijgen, voor welke symptomen het geschikt is, en hoe het zou moeten worden toegediend. In eerste instantie werd de aandacht gericht op patiënten die ondanks een optimaal ingestelde titratie van (continue) DBS hiervan onvoldoende effect of bijwerkingen ervaren. Bij de titratie van adaptieve DBS dient met tal van factoren rekening te worden gehouden. Daarom wordt in dit onderzoek de neuronale activiteit continu geregistreerd en in verband gebracht met de klinische status van patiënten met een uiteenlopende status van dopaminerge stimulatie. Voorvallen worden door patiënten thuis bijgehouden in een dagboek. Ook wordt gekeken naar de volatiliteit van de ‘Local Field Potentials’ (LFP’s) gedurende de dag, die gerelateerd is aan de ‘on’- en ‘off’-status van de patiënt. Door deze gegevens te middelen kan ook een respons op dopaminerge medicatie worden gezien. Met deze informatie kan de titratie van stimulatie op het niveau van de individuele patiënt zodanig worden aangepast dat deze is afgestemd op de behoeften van de patiënt.
Tot op heden zijn er in het onderzoek twaalf patiënten met PD met verschillende indicaties behandeld met adaptieve DBS. Dit zijn patiënten die na continue DBS (combinaties van) symptomen vertoonden, zoals tardieve dyskinesie, een afwijkend looppatroon, dysartrie, overblijvende ‘off’-problemen en apathie. De nog ruwe resultaten van deze patiënten zijn gebaseerd op een klinische indruk van verbetering. Adaptieve DBS vertoont daarbij verbetering bij een kleine meerderheid van de patiënten, terwijl bij 20% van hen geen verbetering zichtbaar is geweest. Bij de overige 20% van de patiënten is het nog onduidelijk of adaptieve DBS kan worden getitreerd.
Om verder te kunnen gaan met de ontwikkeling en implementatie van adaptieve DBS is er behoefte aan een betere rapportage van resultaten. Idealiter gebeurt dit snel, zonder bias en met een betekenisvolle relatie voor de kwaliteit van leven van patiënten. Daarnaast moeten we ook leren hoe we deze adaptieve algoritmen titreren en vertalen naar de klinische praktijk. Het gaat dan ook om de intrede van complexe neurofysiologie in de DBS-kliniek. Momenteel worden er protocollen opgesteld om DBS te titreren, rekening houdend met de mate van adaptatie en stimulatie en met andere stimulatieparameters. Verder worden praktijkervaringen gedeeld binnen een consortium van centra (momenteel meer dan 20) om sneller inzichten te vergaren dan bij een benadering met individuele centra. Later dit jaar gaat de gerandomiseerde klinische studie CLOSE-PD van start met patiënten bij wie onlangs een DBS is geïmplanteerd.
Adaptieve DBS is mogelijk, veilig, intuïtief interactief met de pathofysiologie van PD, potentieel effectief, uitdagend (want vereist veel aandacht per patiënt) en het verdient nader onderzoek.
Referentie
Naar boven
