SANAD II-studie: levetiracetam is niet non-inferieur aan valproaat bij epilepsie

september 2021 Neurotrials Dominique Vrouwenvelder

Editor’s pick van Drs. Tobien Schreuder, neuroloog, Zuyderland medisch centrum

Valproaat is de aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor patiënten nieuw gediagnosticeerd ideopatische gegeneraliseerde of moeilijk classificeerbare epilepsie. Door diens teratogene effect is valporaat minder geschikt voor vrouwen die zwanger zijn of willen worden. In toenemende mate wordt ook levetiracetam voorgeschreven, maar de werkzaamheid hiervan is nooit vergeleken met het gevestigde valproaat. Prof. Anthony Marson en collega’s vergelijken valproaat met levetiracetam head-to-head op effectiviteit en kosteneffectiviteit.1

Ten tijde van de opzet van de SANAD II-studie was valproaat de aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde idiopathische gegeneraliseerde of moeilijk classificeerbare epilepsie. Het bewijs vanuit gerandomiseerd gecontroleerde onderzoeken om deze aanbeveling te ondersteunen was destijds nog beperkt. Uit de eerste SANAD-studie bleek valproaat superieur qua klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit in vergelijking met lamotrigine en topiramaat.2 In latere studies werden wisselende resultaten gevonden over de superioriteit van valproaat.

Valproaat wordt ook als teratogeen aangemerkt en in verband gebracht met ongeveer 10% ernstige misvormingen en een significante daling van het IQ bij ongeveer een derde van de kinderen die in utero aan valproaat zijn blootgesteld. Dat maakt valproaat minder, dan wel niet geschikt voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Beslissingen over behandeling zijn daarmee bijzonder moeilijk geworden voor vrouwen en meisjes met gegeneraliseerde epilepsie, die gewoonlijk begint tijdens de kindertijd en adolescentie.

Alternatieven

De belangrijkste alternatieven voor valproaat zijn lamotrigine, dat minder effectief is dan valproaat, en levetiracetam, waarvan de effectiviteit voorheen onbekend was in vergelijking met valproaat, omdat er geen gerandomiseerde head-to-head vergelijkingen waren uitgevoerd. Deze SANAD II-studie is de eerste gerandomiseerde gecontroleerde trial die de lange termijn klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit van levetiracetam versus valproaat in de eerste lijn vergelijkt voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde gegeneraliseerde of niet-geclassificeerde epilepsie.

Neurologische centra voor volwassenen en kinderen (in totaal 69 centra) in het Verenigd Koninkrijk rekruteerden 520 deelnemers van 5 jaar of ouder (geen bovenste leeftijdsgrens) met twee of meer niet-uitgelokte gegeneraliseerde of niet-classificeerbare aanvallen. Deelnemers werden willekeurig toegewezen (1:1) om levetiracetam (n=260) of valproaat (n=260) te ontvangen. De mediane leeftijd van de deelnemers was 13,9 jaar (range 5,0-94,4), 65% was man, 397 deelnemers hadden gegeneraliseerde epilepsie, en 123 niet-geclassificeerde epilepsie.

SANAD II

Zowel de deelnemers als de onderzoekers waren op de hoogte van hun voorgeschreven medicatie. Voor deelnemers van 12 jaar of ouder waren de initiële geadviseerde onderhoudsdoses 500 mg tweemaal per dag voor levetiracetam en valproaat, en voor kinderen van 5-12 jaar waren de initiële geadviseerde dagelijkse onderhoudsdoses 25 mg/kg voor valproaat en 40 mg/kg voor levetiracetam. Alle geneesmiddelen werden oraal toegediend.

SANAD II was ontworpen om de non-inferioriteit van levetiracetam te beoordelen in vergelijking met valproaat voor de tijd tot 12-maands remissie, de primaire uitkomstmaat. De non-inferioriteitsgrens was een hazard ratio (HR) van 1,314, wat overeenkomt met een absoluut verschil van 10%. Een HR groter dan 1 gaf aan dat een voorval waarschijnlijker was bij valproaat.

Niet non-inferieur

Levetiracetam voldeed niet aan de criteria voor non-inferioriteit in de ‘intention to treat’-analyse van tijd tot 12-maands remissie (HR: 1,19 [95%-BI: 0,96-1,47]). De mogelijkheid van een klinisch belangrijk verschil kan daarmee niet worden uitgesloten, omdat de non-inferioriteitsmarge zich binnen het 95%-betrouwbaarheidsinterval bevindt. Valproaat bleek ook superieur te zijn aan levetiracetam voor de tijd tot 24-maands remissie (HR: 1,43 [95%-BI: 1,06-1,92]).

Uit de kosten-batenanalyse bleek dat levetiracetam niet kosteneffectief was in vergelijking met valproaat op de drempelwaarden voor kosteneffectiviteit die in de Britse NHS worden gehanteerd. Levetiracetam was geassocieerd met minder QALY’s en hogere kosten dan valproaat.

Bijwerkingen werden gemeld door 96 deelnemers (37%) op valproaat en 107 deelnemers (42%) op levetiracetam. Twee sterfgevallen, één in elke groep, hielden geen verband met de experimentele behandelingen.

Conclusie

Voor mannen blijkt valporaat de beste eerstelijnsbehandeling voor gegeneraliseerde epilepsieën. Bij vrouwen wordt geadviseerd om de verhoudingen tussen de voordelen en de risico’s van elke behandeling in overweging nemen.

Referenties

1. Marson A, Burnside G, Appleton R, et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2021 Apr 10;397(10282):1375-1386.

2. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et. al.: The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: pp. 1016-1026.

X